抗肿瘤药物导致的心脏毒性不仅影响患者生活质量，严重者甚至可能危及患者的生命，因此早期监测和早期预防显得尤为重要。尽早发现抗肿瘤药物导致心脏毒性的高危患者，筛选可靠的早期预测手段，是目前防治抗肿瘤药物导致心脏毒性的关键环节。
        本报特邀北京大学第三医院李海燕和杨丽教授组稿，从一例抗肿瘤药物引起心力衰竭的病例说起，介绍抗肿瘤药物致心力衰竭的检测方法和发病机制，以及肿瘤与心血管疾病共有的危险因素。
        病例报告
        北京大学第三医院心血管内科 李蕾 赵威
        患者女性，现年66岁。2008年7月29日于北京大学人民医院确诊左乳导管原位癌，于2008年10月30日行左乳癌改良根治术，手术前后分别接受4个周期化疗：TA方案(紫杉醇270mg，表柔比星110mg)，紫杉醇总剂量2160mg，表柔比星880mg，术后规律服用“来曲唑”5年。化疗前超声心动图未发现异常。
        患者2001年发现高血压病和糖尿病，平时血压及血糖控制满意。
        2009年6月于8个疗程化疗后患者出现活动时呼吸困难，伴食欲不振，诊断为“心力衰竭、胸腔积液”。复查超声心动图示心脏结构功能受损：左房扩大(前后径39.3mm)，左室舒张末内径：49.4mm，轻度肺动脉高压，左室舒张功能减退，左室射血分数(LVEF)为46%，经治疗症状缓解。
        2010年患者再次出现活动耐量逐渐下降，夜间阵发性呼吸困难，咳白色泡沫样痰，伴下肢水肿，尿量明显减少，2011年以“心力衰竭”住院治疗，血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>5000ng/ml，复查超声心动图示左房大(前后径41.2mm)，左室舒张末期内径52.8mm，二尖瓣、三尖瓣轻度反流，肺动脉收缩压(PASP)55mmHg，LVEF30%，室间隔与室壁明显不同步，左室壁运动弥漫性减低。心衰病因考虑与乳腺癌化疗药物相关，诊断为“药物性心肌病”。2012年，患者置入三腔起搏器行心脏再同步化治疗。
        术后患者心衰症状无明显缓解，活动耐量明显下降。复查超声心动图示左心扩大(前后径42.6mm)，左室舒张末期内径54.8mm，左室各壁弥漫运动减低，LVEF24%。此后反复以“心力衰竭”住院治疗。
        2016年1月，患者因呼吸困难加重在阜外医院住院治疗，诊断为“难治性心力衰竭”，建议行心脏移植。
        病例讨论
        北京大学第三医院心血管内科 徐伟仙 李海燕
        在这个病例中，患者为绝经后女性，有高血压、糖尿病病史，接受蒽环类化疗药表柔比星治疗，且治疗剂量较大(880mg)，是抗肿瘤药物导致心力衰竭的高危患者。
        患者化疗前心功能正常，化疗后出现呼吸困难、活动耐量下降等临床症状，超声心动图提示左室射血分数明显下降，血NT-ProBNP明显升高，心力衰竭诊断明确，结合患者的病史，考虑为蒽环类化疗药物所致心肌病。由蒽环类化疗药物引起的心脏毒性往往是不可逆的，患者预后差。因此，尽早发现并监测抗肿瘤药物导致的心脏毒性尤为重要。目前临床上监测心肌损伤手段很多，主要包括心电图、影像学检查(超声心动图、心脏磁共振成像和放射性核素心室成像等)、血生化指标以及有创检查(心内膜心肌活检)。
        下面重点讨论目前临床常用的超声心动图、心脏磁共振成像及生物标志物的应用。
        超声心动图――最常用检查方法之一
        北京大学第三医院心血管内科 陈少敏 李昭屏
        超声心动图通过左心室收缩和舒张功能测量、组织多普勒技术及斑点追踪技术等评估心脏功能的方法，可以识别和预测化疗所致心脏损害，是目前评估抗肿瘤药物所致心脏毒性最常用的检查方法之一。
        左室收缩功能测量
        二维超声心动图测量的左心室射血分数(LVEF)是一个公认的评估左心室收缩功能及心力衰竭患者预后的指标，已被广泛用于评估和监测抗肿瘤药物的心脏毒性。
        2002年，美国心脏评估委员会(CREC)首次对曲妥珠单抗相关的心脏毒性进行定义：LVEF较基线降低至少5%至绝对值<55%，伴有心力衰竭的症状或体征;或LVEF较基线降低至少10%至绝对值<55%，不伴有心力衰竭的症状或体征。目前临床研究中关于抗肿瘤药物心脏毒性的定义大多沿用这一标准。我国蒽环类药物心脏毒性防治指南也主要是依据上述标准来定义心脏毒性的。
        2014年，美国超声学会和欧洲心血管影像学会制定的专家共识对肿瘤治疗相关心脏功能异常(CTRCD)定义为：LVEF较基线值下降10%至绝对值小于53%，不论是否伴有心力衰竭的症状及体征，并在2~3周后重复进行一次检查仍为上述结果。但上述标准并未在临床研究中得到广泛应用。
        三维超声心动图在数学模型、几何假设、心室透视性等方面可以弥补二维超声心动图的不足，可以较为准确而客观地计算LVEF，较二维超声变异性更小，但分辨率低。
        运动负荷超声心动图可通过测量运动负荷下的LVEF，发现潜在的心肌损害，但不足之处在于肿瘤患者达到最大运动量有一定的困难，且可重复性差，因而对于长期随访患者心功能变化存在局限。
        左室舒张功能测量
        利用LVEF评价心脏毒性的局限性在于不能早期发现心脏损害，而一旦出现LVEF明显下降，其功能损伤已经难以逆转。因此，探索更敏感的其他超声心动图的参数用以评估亚临床心肌损害非常重要。研究显示，利用多普勒获得的左心室舒张功能指标(包括二尖瓣舒张期血流速度E峰和A峰的比值E/A、二尖瓣环舒张早期运动速度E'、E/E'等)较LVEF在早期发现心脏毒性方面具有更好的敏感性。但是，由于通过上述指标判断舒张功能减退在正常人中也有一定的发生率，因此，舒张功能指标对于早期发现心脏毒性的价值仍具有争议。
        超声心动图斑点追踪技术
        超声心动图斑点追踪技术是近几年来发展起来的新技术，在二维或三维图像的基础上，在心室壁中选定一定范围的感兴趣区域，随着心动周期，分析软件根据组织灰阶自动逐帧频追踪上述感兴趣区域内心肌组织像素的位置和运动，并与第一帧频图像中的位置相比较，计算各阶段心肌的变形及变形速度，即心肌应变和应变率，包括纵向应变、径向应变、周向应变、应变力、旋转等多个运动参数，能够客观地反映心肌整体及局部功能的改变，有助于发现传统方法无法检测到的隐匿性心肌功能损害。目前已有多项临床研究显示，利用斑点追踪技术获得的应变相关数据可以较LVEF更早发现抗肿瘤药物导致的心脏损害。
        研究显示，化疗早期(3个月)纵向应变(longitudinalstrain，LS)下降对患者后续出现LVEF<50%有很强的预测价值(P<0.0001)。2014年美国超声协会、欧洲心血管影像学会的专家共识指出，抗肿瘤药物治疗中整体LS较基线下降<8%无临床意义，而下降>15%提示心脏损害的可能性很大。
        总之，超声心动图因其经济、无创、普及性高等独特优势，在监测抗肿瘤药物造成的心脏毒性中起着重要作用。传统的超声心动图指标LVEF评价心脏毒性仍被普遍接受，但其不能发现早期的心脏损害。新出现的依托于斑点追踪技术的应变及应变率测量对于早期发现抗肿瘤药物导致的亚临床左心室功能异常具有重要的应用价值。
        生物标志物――定期监测有助降低心脏毒性风险
        北京大学第三医院心血管内科 徐伟仙
        心肌肌钙蛋白是肌钙蛋白复合体的多肽亚单位。肌钙蛋白是参与肌肉收缩的重要调节蛋白，分别由源于不同基因的3个亚基组成：心肌肌钙蛋白C(cTnC)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)。在心肌发生变性坏死、细胞膜破损时，cTnI和cTnT弥散进入细胞间质，出现在外周血中。应用蒽环类药物化疗的患者cTnT/cTnI的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前，cTnT/cTnI即可检测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
        脑钠肽(BNP)和N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是目前公认的心力衰竭的常用指标，浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。既往研究也显示肿瘤患者接受蒽环类药物治疗期间BNP/NT-proBNP的升高与左室功能损害相关。
        欧洲临床肿瘤学会(ESMO)关于化疗药物心脏毒性的临床实践指南建议：在抗肿瘤化疗中，应定期监测cTnI(化疗结束时，结束后12、24、36、72小时以及化疗结束后1个月)和BNP(化疗结束时和结束后72小时)，以降低心脏毒性发生风险。
        心脏MRI――全面评估化疗所致心脏损害
        中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院磁共振影像科 陆敏杰
        在化疗药物引起心功能损害之前，组织水平上的心肌损伤主要表现为心肌细胞炎症、空泡化、细胞肿胀或水肿，继而发生心肌纤维化。而临床上将心肌活检作为常规手段检测化疗药物的心肌损伤目前并不能实现。
        近年来，被誉为无创病理学检查、组织分辨力最高且完全对人体无害的影像学检查手段――心血管磁共振成像在化疗心肌细胞毒性损伤评估中的价值越来越重要，主要体现在以下几个方面。
        心功能
        作为心功能评估的金标准，高时间与空间分辨力的磁共振电影能够早期探测到心肌细胞化疗毒性反应，包括左室容积、质量、心功能等细微变化。有研究显示，应用蒽环类药物治疗乳腺癌3天后，左室心肌质量增加是预测1年后LVEF减低的危险因素。另一项研究提示，左室收缩末容积增加是化疗心肌细胞损伤的最早预警指标，甚至早于肌钙蛋白升高及左室长轴室壁张力损害。
        室壁张力
        室壁张力的改变是评估早期心功能损害的敏感指标，室壁的纵向及环向张力的减低要早于LVEF减低。尤其是最近出现的心肌功能追踪(myocardialfeaturetracking)技术，大大简化了室壁张力评估的复杂性。
        心肌炎症
        对比剂增强的T1WI是评估心肌炎表现的经典方法。心肌炎时，由于细胞外间质容积及心肌细胞早期损伤所致的水分子交换活跃度的增加，因此呈明显强化(信号强度高于骨骼肌)。
        心肌水肿
        T2WI或T2Mapping可评估心肌水肿，表现为T2WI高信号或T2值升高。
        对比剂延迟强化
        对比剂延迟强化(LateGadoliniumEnhancement，LGE)是评估心肌梗死及心肌纤维化的经典方法，因此也同样可用于化疗所致心肌损伤，特别是迟发不可逆的心肌损害。
        化疗后心肌损伤LGE的表现并不统一，有研究提示，化疗所致的心肌损伤在LGE上表现为心外膜下类似心肌炎的强化特征。一组乳腺癌应用蒽环类药物和曲妥单抗化疗后的患者，上述特征的LGE发生率高达94%。而在一组非何杰金淋巴瘤患者化疗后3个月，约30%的患者表现为进行性心肌壁内LGE。研究显示，一旦出现LGE，即使停止化疗并给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或β受体阻滞剂，患者的心功能并不改善甚至仍会进一步减低。
        动脉壁僵硬度评估
        一般认为，随着年龄的增长，主动脉管壁的僵硬度亦会增加，且与心血管事件相关。有研究显示，乳腺癌或血液系统恶性肿瘤经蒽环类药物化疗后，通过流速编码的相位对比电影发现主动脉血流脉冲流速增加，而升主动脉随心动周期的管腔变化幅度缩小。上述征象提示主动脉管壁的顺应性减低，或者僵硬度提高。
        心肌弥漫纤维化
        化疗所致的局灶性心肌纤维化可通过常规LGE评估，但有些药物所致的心肌损伤可能是渐近性弥漫性心肌纤维化，此时，LGE由于缺少正常心肌对照，而可能低估化疗所致的迟发性心肌损伤。新兴的T1mapping成像及细胞外间质容积分数(extracellularvolumefraction,ECV)则能够克服传统LGE的局限性，定量评估心肌纤维化。
        基于磁共振成像的心肌炎症及水肿能够提示化疗早期的心肌损害，并预示心功能障碍。室壁张力的变化提示早期的心室功能异常。虽然化疗心肌损伤的LGE形态各异，但却是未来心血管主要事件(MACE)的独立危险因素。新兴的T1mapping成像及ECV能够定量评估弥漫性心肌纤维化，在化疗所致的迟发性亚临床心肌损害以及随访中具有重要的应用价值。
        结语
        目前，蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明确，可能的主要机制是活性氧簇(ROS)的产生及促进心肌的氧化应激，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。其他机制包括药物毒性代谢产物的形成，抑制核苷酸及蛋白合成，血管活性胺的释放，降低特异性基因的表达，线粒体膜绑定的损害，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态以及呼吸链蛋白的改变等。
        尽管抗肿瘤药物导致心力衰竭的检测手段很多，但是至今仍然没有研究证实哪一种检测方法可以作为“金标准”，在化疗早期发现亚临床心脏毒性损伤有很高的敏感度和特异度。探索更敏感、更特异的生物标志物是目前的一个研究热点。
        针对抗肿瘤药物引起心力衰竭的发病机制，研发预防和减轻抗肿瘤药物导致的心脏毒性的药物也是目前该领域的研究热点，力求做到早发现、早监测、早预防、早治疗抗肿瘤药物导致的心脏毒性，提高肿瘤患者的治疗疗效和生活质量。