HA15是一种特异性靶向BiP/GRP78/HSPA5的分子
HA15诱导内质网应激导致癌细胞死亡，这种情况在体内体外都存在
HA15能够克服黑色素瘤对BRAF抑制剂的抵抗作用
HA15是治疗黑色素瘤的一种潜在方法
近日，来自法国的科学家在国际学术期刊Cancer Cell上发表了一项最新研究进展，他们发现了一种新分子能够有效杀伤黑色素瘤细胞，同时还可以克服黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂的抵抗作用。
早先曾有研究表明TZD家族分子能够诱导黑色素瘤细胞系发生死亡，众所周知TZD类分子主要通过激活PPARγ而用作2型糖尿病的治疗药物，但 ΤΖD对黑色素瘤细胞的杀伤作用并不依赖于PPARγ的激活。基于之前研究，研究人员通过化学方法对TZD类分子的结构进行修饰，希望找到消除PPARγ 激活作用但同时保留抗黑色素瘤活性的分子。其中最为突出的是一种叫做HA15的分子，该分子具有抗癌活性，并且对所有经过检测的黑色素瘤细胞均有杀伤作 用，其中包括从病人体内分离得到的癌细胞，还包括对BRAF具有抵抗作用的黑素瘤细胞。除此之外，研究人员还发现HA15对其他一些液体肿瘤和实体肿瘤也 有杀伤作用。
除了通过体外实验进行研究，研究人员还利用对BRAF抑制剂具有敏感性的黑素瘤细胞以及抵抗BRAF抑制剂的黑色素瘤细胞构建了异种移植小鼠模型，进一步研究HA15能否在体内环境下发挥杀伤肿瘤细胞的作用，结果表明HA15在体内同样具有强大抗癌活性。
为了找到HA15发挥作用的机制，研究人员利用转录组学，蛋白质组学以及生化分析方法进行了细致研究，结果发现HA15能够特异性靶向 BiP/GRP78/HSPA5发生相互作用，这种相互作用会进一步增加内质网应激水平，通过诱导细胞自噬以及细胞凋亡两种机制导致黑色素瘤细胞发生死 亡。
这项研究为黑色素瘤以及抵抗BRAF抑制剂的黑色素瘤治疗找到了新途径。
